이학박사/부교수 하 청은
하와이 주립 대학교
존에이 번즈 의과대학
이미 훌라 프로그램
저희 실험실에서는 현재 인간 혈청단백질인 알부민(Human Serum Albumin, HSA)의 돌연 변이체(Mutants)들에 관한 연구를 진행하고 있으며, 특히 돌연변이에 의한 특성변이에 중점을 두고 연구하고 있습니다. 저희 실험실에서는 갑상선 기능항진증(FDH, Familial Dysalbuminemic Hyperthyroxynemia) 이라고 하는 특정 증상의 원인이 혈청단백질인 알부민의 585개의 아미노산중 214번째인 아르지닌(Arg)이 히스티딘(His)으로 변이되면서 생긴다는 사실을 핵산(DNA) 염기서열 구조 분석(Sequencing)에 의해 밝혀 냈으며, 이 변이(Mutation)는 하나의 구아닌염기가 아데닌 염기로 바뀌는 점돌연변이(Point Mutation)에 의해 일어났다는 사실을 밝혔습니다. 이 돌연변이는 포르투칼계의 하와이 주민들에게서 주로 나타나는것으로 조사 되었고, 또 최근에는 일본사람들 가운데 똑같은 단백질이 정확하게 같은 아미노산인 214번 아르지닌이 프롤린(Pro)으로 바뀌면서 갑상선의 기능이상을 초래하는것으로 보고 되었습니다.
갑상선의 기능이상은 이들 돌연변이 단백질이 티록신(Thyroxine, T4)과의 결합강도가 정상 단백질보다 10배 정도 강하기 때문에 혈액내에 돌아다니는 티록신을 거의 정상단백질보다 10배이상 결합하여 돌아 다니므로, 실제로 인체에 필요한, 단백질에 결합하지 않은 티록신(Free Thyroxine)은 모자라게 됨으로써, 우리 몸의 항상성(Homeostasis)기작에 의하여 그만큼 더 티록신을 생산하게 되는데 이런 사람들은 의학적으로 아무런 증상을 나타내지 않고 또한 아무런 이상이 없지만 (euthyroid), 간혹 병원의 혈액검사에서 갑상선 기능이상증(FDH)로 오진을 하게 만드는 주요한 원인을 제공합니다. 왜냐 하면 혈액검사에서 측정하는 전체 티록신 농도는 정상인의 10배 이상으로 나타나기 때문입니다. 하지만 이들 10배이상은 모두 돌연변이 단백질에 잡혀있어서, 실제 몸이 이용할수 있는 티록신은 정상인의 수준과 동일하기 때문에 주의를 기울이지 않으면 정상인을 환자로 오인 불필요한 치료를 하게 만들고 실제로 그런문제들로 인해서 이 단백질을 발견하게 된것입니다. 우리 실험실에서는 이러한 사실을 바탕으로 다양한 종류의 돌연변이체를 유도하여 그효과에 관한 다양한 실험을 진행중입니다.
우리실험실에서는 이 돌연변이를 가진 단백질을 효모 세포에서 인공적으로 발현시킨후 다양한 방법을 통하여 이 돌연변이들이 갑상선 기능 이상을 일으킨다는것을 증명하였으며, 이 사실을 바탕으로 더나은 돌연변이체, 즉 의학적으로 응용가능한 이상변이체를 만드는 연구를 하고 있습니다. 사람의 혈청단백질은 크게 세개의 기질 결합장소(Substrate Binding Domain)를 가지고 있는데 각각 도메인(Domain) 1, 2, 3로 불리고 있으며 이들 도메인은 다시 소단위로 나뉘어져 각각 Subdomain A, B로 불리어 지는데, 그중 소 도메인 2A와 3A가 주요 소수성(Hydrophobic) 분자들의 결합장소가 되고 있습니다. 우리 실험실에서는 이미 유전공학적인 방법들을 이용하여 다량의 돌연변이 단백질을 만들어 내었으며, 지금은 이들 단백질들의 특성 연구에 전력하고 있습니다.
또한 영국 임페리얼 칼리지의 스티븐 커리 교수와의 공동 연구를 통해 사람의 혈청 단백질에 총 4개의 티록신 결합 구조가 있으며, 지방산 (Free Fatty Acids)이 이 혈청 단백질에 결합하면 티록신은 전혀 다른곳에 결합하는 특이한 현상을 엑스레이 결정체 연구를 통해 밝혀 내었으면 그결과를 PNAS USA라는 저널에 발표하였습니다. 이 티록신 결합 장소의 전이는 지방산의 결합강도가 티록신 결합 강도 보다 크기 때문인데, 이는 알부민이 우리 체내에서 유일한 비결합 지방산 (Free Fatty Acid) 운반체이기 때문에 지방의 비정상 농도가 여러가지 약물의 전달과 작용기전에 영향을 줄수 있다는 직접적인 증거를 제공했다는 점에서 그 의의를 찾을수 있습니다.
현재 우리 실헙실에서는 알부민의 여러가지 성질에 따는 다양한 질병과의 연관성에 관한 연구를 진행하고 있습니다.
엑스레이 수정체 연구로 결정된 알부민의 분자 구조. 알부민의 주요 결합 구조의 하나인 약물 결합 구조 1. 알부민의 주요 결합 구조의 하나인 약물 결합 구조 2. 위의 그림들은 컴퓨터 프로그램 MOLMOL (Koradi et al., 1996) 을 이용하여 만들었습니다.
